Патогенетичні підходи до оптимізації репаративних процесів після деструктивних методів лікування доброякісної патології шийки матки

О.П. Гнатко, Н.Г. Національний медичний університет ім. А.А. Богомольця// Журнал «Акушерство. Гінекологія. Генетика», 2015 № 2 с. 26-30.

Резюме. У статті наведено результати порівняльного аналізу використання тіотриазоліну (Далмаксин) після деструктивних методів лікування пацієнток 24-39 років із доброякісними процесами шийки матки. Доведено ефективність препарату у якості репаранта в оптимізації регенеративних процесів після різних методів деструкції у комплексному лікуванні доброякісних захворювань шийки матки.

Ключові слова: доброякісна патологія шийки матки, деструктивні методи лікування, тіотриазолін (далмаксин).

Захворювання шийки матки займають чільне місце у структурі патології репродуктивної системи та виявляються у 15-20% жінок дітородного віку та у 5-9% жінок менопаузального віку. Доброякісні захворювання шийки матки серед усіх випадків звернення по гінекологічну допомогу становлять, за даними різних авторів, від 35 до 80% і мають тенденції до зниження [1, 2]. Останнім часом досягнуто суттєвих успіхів у вивченні патогенезу, клініки та лікування патології шийки матки. За даними наукових досліджень встановлено, що хронічні запальні захворювання статевих органів сприяють розвитку доброякісних та передракових захворювань шийки матки [2, 3]. Доведено роль вірусу папіломи людини (ВПЛ) у генезі раку шийки матки та запропоновано вакцинацію [2].Анатомічна будова та функція шийки матки сприяють існуванню нормального біоценозу. Порушення мікробіоценозу піхви виявляються у 925% клінічно здорових жінок та у 45-86% жінок з гінекологічною патологією. Зміни біологічного бар'єру при дисбіозі піхви зумовлюють підвищення інфікування не тільки збудниками, що передаються статевим шляхом, а й умовно-патогенними мікроорганізмами. Дисбіотичні прояви підтримують патологічні процеси, знижують захисні властивості піхви, а після різних внутрішньоматкових маніпуляцій та операцій становлять реальну загрозу виникнення запальних захворювань статевих органів [3].

Багатошаровий плоский епітелій шийки матки здійснює свою основну функцію захисту завдяки особливостям епітелію як механічного бар'єру, так і місцевим імунним процесам [5]. Клітинний ріст та диференціювання багатошарового плоского епітелію є гормонозалежними: естрогени викликають епітеліальну проліферацію та дозрівання клітин, а прогестерон – пригнічення дозрівання клітин верхньої частини середнього шару епітелію та сприяють їх лущенню [6].

Нормальне функціонування ектоцервіксу визначається особливостями кровопостачання. Відмінністю всіх епітеліальних клітин є те, що кровопостачання здійснюється зі сполучної тканини, при цьому капіляри шар епітеліальної тканини не проникають [6].

Захворювання шийки матки, за даними низки дослідників, супроводжуються змінами імунної системи. Встановлено тісний зв'язок між станом місцевого та системного імунітету, ступенем морфологічних змін та особливостями патології шийки матки [1, 5].

На сьогоднішній день зберігаються загальні принципи лікування доброякісних захворювань шийки матки, які спрямовані на ліквідацію патологічного вогнища на шийці матки та запальних, дисгормональних, імунодепресивних, дисметаболічних змін в організмі, які сприяють їх виникненню та тривалому існуванню патологічного процесу

[2, 3].

На сьогоднішній день комплексний підхід у діагностиці доброякісних захворювань шийки матки передбачає необхідність і комплексного лікування. Лікувальні заходи мають бути спрямовані на ліквідацію запального процесу шийки матки та піхви, порушень мікробіоценозу, видалення патологічно зміненої тканини, стимуляцію регенерації багатошарового плоского епітелію.

Сучасне лікування запального процесу складається із трьох основних компонентів: етіотропна терапія (антибіотикотерапія або противірусна терапія) з обов'язковим місцевим лікуванням; відновлення нормального мікробіоценозу піхви та корекція місцевого імунітету. Вибір терапії при лікуванні урогенітальних інфекцій визначається особливостями біології збудника та імунних реакцій макроорганізму.

Антибактеріальна терапія визначається за чутливістю збудників до антибіотиків. З метою відновлення нормального мікробіоценозу піхви та корекції місцевого імунітету на завершальному етапі лікування рекомендується застосування пробіотиків.

Радикальними вважаються методи лікування фонових та передракових захворювань шийки матки, які забезпечують руйнування (деструкцію) патологічного вогнища з подальшим відновленням багатофункціональності багатофункціонального багатошарового плоского епітелію [7]. Серед методів деструкції набули поширення хімічна деструкція, кріодеструкція, діатермокоагуляція (діатермоексцизія), лазерна та радіохвильова деструкція. Кожен метод лікування має свої переваги та недоліки. Вибір деструктивного методу лікування слід вирішувати індивідуально з огляду на тяжкість процесу на шийці матки, вік, планування вагітності пацієнткою, попереднє лікування, супутню патологію, соціальний фактор.

Після проведення хірургічних методів лікування дома видалення патологічного матеріалу на шийці матки утворюється ранова поверхню. Пусковим моментом розвитку ранового процесу є пошкодження тканин та мікробна інвазія, внаслідок чого розвивається комплекс локальних порушень у вигляді розладів мікроциркуляції, порушення обмінних процесів під дією хімічних медіаторів запалення, прогресуючої гіпоксії та ряду інших факторів, що зумовлюють розвиток ацидозу, гіперкаліємії та збільшення осмотичного тиску у тканинах. У результаті зростає гіпергідратація тканин, крайні заходи якої веде до загибелі клітин, тобто розвитку та поширення некрозів. Тобто будь-який деструктивний метод зумовлює розвиток некротичних процесів, після яких, залежно від способу деструкції шийки матки, відбуваються репаративні процеси. Умовами ефективної епітелізації є відсутність інфекційних ускладнень та достатній потенціал репаративно-регенераторних властивостей ектоцервіксу.

Процеси регенерації залежать від стану гомеостазу організму. Порушення гомеостатичних механізмів на різних рівнях регуляції (міжклітинна взаємодія, гуморальний, імунний, нейротрофічний) зумовлюють порушення стереотипної кінетики процесу репарації та сприяють розвитку ускладнень післяопераційного періоду.

Традиційно після хірургічного лікування використовують засоби, що прискорюють репаративні процеси. В даний час існує багато препаратів, що прискорюють загоєння ран загальної та місцевої дії (вітамінні препарати, анаболічні стероїдні та нестероїдні засоби, біогенні стимулятори, імуномодулятори тощо). Одним із перспективних препаратів для стимуляції репаративної епітелізації шийки матки після деструктивних методів лікування доброякісних процесів можна розглядати Далмаксин, діючою речовиною якого є тіотриазолін. Механізм дії тіотриазоліну обумовлений наявністю в його структурі тіолової групи, що має високі відновлювальні властивості. Тіотриазолін має мембраностабілізуючу, антиоксидантну, репаративну та імуномодулюючу дію.

Тіотриазолін безпосередньо впливає на слизову як при піхвовому, так і при ректальному використанні, відновлює мікроциркуляцію стінки піхви, шийки матки, зменшує прояви гіпоксії, перешкоджає виникненню склеротичних процесів, прискорює загоєння слизової оболонки.

Препарат здатний відроджувати правильне кровопостачання тканин навіть на тлі набряку з перших днів деструкції шийки матки (при ректальному використанні).М'яка фізіологічна дія на уражені ділянки слизової оболонки викликає підвищення припливу кисню до клітин. Вони починають посилено споживати глюкозу, у яких активізується синтез АТФ, що дає енергію швидкої регенерації. Крім того, тіотриазолін гальмує процеси вільнорадикального окислення ліпідів, активує ферменти антирадикального захисту у пошкоджених тканинах, що призводить до скорочення стадії травматичного запалення. Завдяки своїм ефектам тіотриазолін скорочує термін лікування, перешкоджає виникненню ускладнень [8].

Застосування тіотриазоліну може дозволити коригувати не тільки стан репаративних процесів в області післяопераційної рани піхви, а й покращити мікробіоценоз статевих шляхів та стан місцевого імунітету [9].

Аналізуючи особливості формування доброякісних процесів шийки матки, механізми розвитку ранового процесу після хірургічних методів лікування шийки матки, патогенетичний вплив препарату тіотриазоліну на стадії репаративного процесу, цей препарат був включений до схеми комплексної терапії патології шийки матки.

Мета дослідження – покращення результатів різних деструктивних методів лікування доброякісних захворювань шийки матки у жінок шляхом активації репаративних процесів.

Матеріали та методи. Обстежено 98 пацієнток віком 24-39 років з доброякісними процесами шийки матки, які були розподілені на дві групи залежно від деструктивного методу лікування, що застосовується: 1 група - 51 (52%) пацієнтка і 2 група - 47 (48%) пацієнток. Пацієнткам 1 групи у комплексному лікуванні проведена радіохвильова ексцизія, а пацієнткам 2 групи – кріодеструкція. Контрольні мікробіологічні та імунологічні дослідження проведені у порівняльному аспекті у 29 соматично та гінекологічно здорових пацієнток того ж віку.

Обстеження кожної жінки проведено відповідно до наказу МОЗ України № 417. Крім загальноклінічних методів обстеження (анамнез, скарги, огляд у дзеркалах, бімануальне дослідження, забір матеріалу для онкоцитологічного дослідження, кольпоскопія шийки матки) проведено мікробіологічне та імунологічне дослідження.

Мікробіологічне обстеження включало бактеріоскопічне та бактеріологічне дослідження вмісту цервікального каналу шийки матки, піхви та уретри [10]. Для виявлення уреаплазм та мікоплазм застосовували комплекс методів: реакцію імунофлюоресценції (РІФ), тест-системи Mycoplasma DUO, ланцюгово-полімеразну реакцію (ЦПР). Хламідії виявляли за допомогою ЦПР та РІФ.

Для оцінки показників місцевого імунітету використовували змиви з цервікального каналу та шийки матки. Рівень sIgA визначали у твердофазовому ІФА з використанням тест-систем виробництва "Вектор-Вест" (Росія). Рівень лізоциму (мурамідази) визначався біологічним методом Zuckeretal [11].Статистичну обробку отриманих даних здійснювали з допомогою методів математичної статистики по Гланцу [12] з допомогою статистичної програми «Microsoft Excel».

Результати та їх обговорення. У процесі обстеження пацієнток з гінекологічним анамнезом встановлено, що ранній початок статевого життя відмічено у 35 (68,6%) пацієнток 1 групи та 30 (63,8%) – 2 групи. З числа обстежених жінок вагітність мали 42 (82,3%) 1 групи та 38 (80,9%) – 2 групи, з яких закінчилися пологами за групами – у 31 (60,8%) та 29 (61,7%) , штучними абортами – у 12 (23,5%) та 10 (21,3%), самовільними викиднями – у 5 (9,8%) та 5 (10,6%) пацієнток відповідно. Первинне безпліддя серед жінок 1 групи мали 4 (7,8%), 2 групи – 3 (6,4%); вторинне – відповідно 5 (9,8%) та 4 (8,5%).

У процесі обстеження встановлено, що пацієнтки мали в анамнезі запальні захворювання статевих органів – 9 (17,6%) пацієнток 1 групи, 8 (17,0%) – 2 групи; доброякісні пухлини матки відповідно – 10 (19,6%) та 8 (17,0%), доброякісні пухлини яєчників – 10 (19,6%) та 9 (19,1%), ендометріоз – 6 (11,8%) та 5 (10,6%), гіперпластичні процеси ендометрію – 7 (13,7%) та 6 (12,8%).

При огляді у дзеркалах у всіх пацієнток обох груп виявлено зміни покривного епітелію шийки матки, крім того, у 34 (66,7%) пацієнток 1 групи та у 31 (65%) 2 групи відзначалися виділення, набряк та гіперемія зовнішнього осередку шийки матки.

Під час проведення кольпоскопії було виявлено зміни епітелію шийки матки (табл. 1).

Таблиця 1

Результати кольпоскопічного дослідження у обстежених жінок (абс., %)

Кольпоскопічна картина	1         група, n=51	2         група, n=47
Ектопія циліндричного епітелію	15-29,4%	14-29,8%
Незакінчена доброякісна зона трансформації	14-27,5%	13-27,7%
Поєднання ектопії циліндричного епітелію і незакінченої зони трансформації	22-43,1%	20-42,6%

 

При цитологічному дослідженні матеріалу, взятого з цервікального каналу та піхвової частини шийки матки, отримані результати: «цитограма без особливостей» виявлялася лише у 5 (9,8%) жінок 1 групи та у 4 (8,5%) – 2 групи. Запальний тип виявлено у 28 (54,9%) 1 групи та у 25 (53,2%) – 2 групи, проліферація циліндричного епітелію – відповідно у 18 (35,3%) та 16 (34,0%) пацієнток обстежених груп .

Результати мікробіологічних досліджень показали, що в обстежених жінок обох груп виявляли збудники, що передаються статевим шляхом. У вигляді моноінфекції ці збудники зустрічалися у 36 (70,6%) пацієнток 1 групи та у

32 (68,1%) 2 групи, у вигляді мікст-інфекції відповідно у 15 (29,4%) та 14 (29,8%) обстежених. Серед моноінфекцій переважали уреаплазми, які спостерігалися не менше ніж у третини обстежених у кожній групі, рідше зустрічалися мікоплазми, гарднерелли та трихомонади. Серед мікст-інфекцій переважали бактеріальні асоціації, представлені різноманітними поєднаннями уреаплазм (мікоплазм), хламідій, гарднерел, трихомонад.

Аналіз бактеріологічного дослідження показав, що більш ніж у 75% пацієнток обстежених груп були присутні представники неспецифічної мікрофлори (E. coli, St.

часто зустрічалися гриби роду Candida (табл. 2).

 

Таблиця 2

Структура видового спектру бактерій, виділених під час бактеріологічного дослідження обстежених жінок (абс., %)

Вид збудника	1         група, n=51	2         група, n=47
Мікроаерофільні бактерії: Lactobacillusspp.	5-9,8	4-8,5
Анаеробні Гр- бактерії: Fusobacteriumspp.	2-3,9	2-4,3
Аеробні Гр-бактерії: E. coli	10-19,6	12-25,5
Анаеробні Гр+ бактерії: Peptostreptococcusspp.	1-1,96	2-4,3
Аеробні Гр+ бактерії: St. epidermalis	6-11,8	5-10,6
Enterococcusfaecalis	9-17,6	10-21,3
Corynebacteriumspp.	4-7,8	5-10,6
St. Aureus	3-5,9	4-8,5
Стрептококк гр. В (Str. Agalactiae)	1-1,96	2-4,3
St. haemolythicus	2-3,9	3-6,4
St. saprofiticus	3-5,9	5-10,6
Str. anhaemolythicus	1-1,96	2-4,3
Гриби роду Candida	8-15,7	8-17,0

 

Серед збудників генітальної інфекції переважали асоціації грампозитивних паличок та коків, у поєднанні з грибковою флорою (частіше за род Candida), тільки в одному випадку у пацієнтки 1 групи був діагностований хламідіоз.

Дуже значна частота генітальної інфекції може свідчити про безперечну її роль у генезі фонових захворювань шийки матки.

Для визначення стану імунних процесів при доброякісних захворюваннях шийки матки було проведено аналіз результатів дослідження окремих показників, що характеризують стан місцевого імунітету слизових оболонок статевих шляхів у досліджуваних групах порівняно з контрольною. При аналізі отриманих даних у пацієнток із патологією шийки матки відмічено пригнічення активності лізоциму та зниження рівня sIgA (табл. 3).

 

 

 

 

Таблиця 3 Показники місцевого імунітету у обстежених жінок (М±м)

Показник	1 група, n=51	2 група, n=47	Контрольна група
sIgА, г/л	2,12±0,86 *	2,62±0,52*	4,2±0,35
Lys., г/л	10,65±1,12*	11,02±1,01*	16,07±1,22

Примітка. * - Вказано достовірну різницю (р<0,05) щодо показників контрольної групи.

Рівень активності лізоциму та рівень sIgA у пацієнток обох груп свідчив про зниження захисних властивостей цервікального слизу, що сприяло проникненню інфекційних факторів у епітеліальні клітини та зумовлювало розвиток патологічних змін шийки матки.

Лікування жінок кожної групи проводили у 3 етапи: протизапальна терапія відповідно до етіології збудника та антибіотикограми; деструктивні методи лікування шийки матки (кріодеструкція, радіохвильова електрохірургія) на 6-7 день менструального циклу; репаративна терапія на 6-7 день після деструкції шийки матки

Пацієнтки обох груп були розподілені на дві підгрупи А та Б залежно від призначеної репаративної терапії. 26 жінкам 1А та 25 пацієнткам 2А підгруп на 6-7 день після хірургічного лікування призначали тіотриазолін інтравагінально по 0,2 г у супозиторіях 1 раз на добу ввечері протягом 10 днів. 25 жінкам 1Б та 22 пацієнткам 2Б підгруп у ті ж терміни призначали метилурацил інтравагінально по 0,5 г у супозиторіях на ніч протягом 10 днів.

Ефективність комплексної терапії оцінювали за такими показниками як середня тривалість епітелізації та досягнення повної епітелізації. Результати ефективності проведеної у кожній підгрупі терапії наведено у табл. 4.

Таблиця 4

Ефективність комплексного лікування жінок обстежених підгруп (М±m)

Параметри             оцінки епітелізації	1 група, n=51		2 група, n=47
	1А, n=26	1Б, n=25	2А, n=25	2Б, n=22
Середня             тривалість епітелізації, діб	35,8±0,65	43,4±0,76*	33,6±0,77	41,8±0,86**,***
Повна епітелізація <45 діб, %	23 (88,5%)	17 (70,8%)	24 (96,0%)	16 (72,7%)

Примітка. Вказана ймовірність р<0,05 між: *1А -1Б, **2А-2Б,***1А-2А.

Як свідчать отримані дані, у жінок, які використовували у післяопераційному періоді тіотриазолін, більш ніж у 1,2 рази зменшилась середня тривалість епітелізації порівняно з пацієнтками, які застосовували метилурацил. Кількість жінок з повною епітелізацією до 45 діб у 1,3 рази була більшою у підгрупах, пацієнтки яких застосовували після деструкції тіотриазолін.

Звертало увагу те, що навіть у підгрупі пацієнток, яким застосовувалася радіохвильова ексцизія, що не залишає рубцевих змін після деструкції, показники ефективності лікування в комплексі з репаративною терапією тіотриазоліном краще (скорочення часу загоєння та відновлення епітелію), ніж у підгрупі, жінки якої після радіохвильової отримували метилурацил.

Результати дослідження показників місцевого імунітету в досліджуваних підгрупах після лікування наведено у табл. 5. Слід зазначити, що у підгрупах, жінки яких використовували у комплексному лікуванні Далмаксин, достовірно підвищився рівень активності лізоциму та рівень sIgА.

Таблиця 5

Динаміка величин показників місцевого імунітету у процесі лікування шийки матки з використанням Далмаксіну (М±м)

Показник	Групи жінок
	1А підгрппа, n=26		2А група, n=25		Контрольна група, n=29
	До лікування	Після лікування	До лікування	Після лікування
sIgА, г/л	2,97±0,78	4,52±0,74**	1,38±0,99*	** 3,98±0,44	4,2± 0,35
Lys., г/л	11,7±2,01*	15,1±1,66**	9,87±2,4*	** 13,9±1,95	16,07±1,22

Примітка.

*Показники ймовірно відрізняються від контрольних (р<0,05).

**- ймовірні зміни показників у процесі лікування (р<0,05).

До – до лікування; Після – після лікування.

Згідно з отриманими результатами використання тіотриазоліну в комплексному лікуванні сприяло відновленню рівня місцевого імунітету, що впливало на швидкість та якість репарації за різних методів деструкції у лікуванні доброякісних процесів шийки матки.

Отже, підвищення ефективності комплексного лікування доброякісних процесів шийки матки може бути рекомендований до застосування Далмаксин (тіотриазолін) з метою оптимізації репаративних процесів після різних деструктивних методів лікування завдяки комплексному дії препарату.

Висновки:

1.            Фонова патологія шийки матки супроводжується інфекційно-запальними процесами у піхві та цервікальному каналі.

2.            Для цієї патології шийки матки характерні зміни місцевого імунітету у вигляді зниження рівня sIgA та лізоциму.

3.            Патогенетично обґрунтованим у комплексному лікуванні фонових захворювань шийки матки є місцеве використання Далмаксіну на післядеструкційному етапі для покращення репараційних процесів, що дозволяє підвищити ефективність лікування.

 

 

 

Список літератури

1.   Суханова А.А. Лікування патології шийки матки у жінок репродуктивного віку при хронічних неспецифічних захворюваннях статевих органів/А.А. Суханова / / Здоров'я жінки. 2009. – № 2 (38). - С. 138-142.

2.   Фонові та передракові захворювання шийки матки: навчальний посібник/під. ред.

О.Е. Боряєва. - Іркутськ, ІДМУ.– 2012. – 40 с.

3.   Грибова С.М. Сучасні уявлення про етіологію, патогенез, методи діагностики та лікування фонових та передракових захворювань шийки матки/ С.М. Грибов, Г.І. Хрипунова // Саратовський науково-медичний журнал. - 2008. - № 2 (20). - С. 18-23.

4.   Грищенко О.В. Шляхи стимуляції процесу репарації після видалення фонових процесів ектоцервіксу / О.В. Грищенко, О.В. Сторчак, В.І. Останіна // Здоров'я жінки. – 2006. – № 4(28). - С. 1-6.

5.   Фоміна О.А. Мікрофлора піхви при ектопіях шийки матки/Фоміна О.А., Чудайкін О.М. // Медичні проблеми життєдіяльності організму у нормі, патології та експерименті. Матеріали 1 регіональної науково-практичної конференції «Науковий потенціал молоді – майбутньому Мордовії». - Вип. 10. - Саранськ, 2009. - с. 64.

6.   Організація проведення цитологічного скринінгу передраку та ранніх форм раку шийки матки / Воробйова Л.І., Лобода, В.І., Собко Н.В., Олейниченко Г.П. - метод. рекомендації. - К., 2002. - 24 с.

7.   Мусаєва К.М. Генетичні та імунологічні детермінанти доброякісних хвороб: автореф. дис. канд. мед. наук. - М., 2009. - 22 с.

8.   Звягінцева Т.В. Лікувально-профілактична дія мазі тіотриазоліну при місцевих променевих ушкодженнях шкіри в експерименті / Т.В. Звягінцева, С.І. Миронченко, Є.В. Желнін // Експерим. та клин. медицини. - 2009. - № 3. - с. 54-57.

9.   Коньков Д.Г. Особливості фармакотерапії операційних ран після вагінальної гістеректомії / Д.Г. Коньков, О.А. Таран // Біомедична та біосоціальна антропологія. – 2013. – № 21. – с. 184-187.

10.         Медична лабораторна діагностика (програми та алгоритми). - Том 3 / За ред. А.І. Карпіщенко. - С.-Петербург: Інтермедика, 2001. - 544 с.

11.         Плазмамурамідаза: дослідження методу та клінічного застосування / С. Цукер, Д.Дж. Ханес, В.Р. Фоглер [та ін] // Ж. лабораторія клин. Мед. - 1970. - Т.75, № 1 - с. 83-

92.

12.         Гланц С. Медико-біологічна статистика; [Пер. з англ.] / Гланц С. - М.: Практика, 1998. - 459 с.

 

Надійшла до редакції 21.12.2015 р.