Місце тіотриазоліну в галереї сучасних метаболітотропних лікарських засобів

І. Ф. Бєленічев, В.А. Візір, В.Й. Мамчур, О.В. Курята. Запорізький медичний журнал. – 2009. – т. 21, № 1(112), с. 118-128. // DOI: 10.14739/2310-1210.2019.1.155856 / *E-mail:

i.belenichev1914@ gmail.com.

Мета роботи – на підставі аналізу результатів експериментальних і клінічних досліджень розкрити фармакологічну характеристику тіотриазоліну, показати особливості його терапевтичної дії та переваги перед іншими метаболітотропними кардіопротекторами.

У результаті аналізу фахової літератури встановлено: колективом учених на основі молекули 1, 2, 4-тріазолу, що відібрана серед понад 1000 сполук, розроблений і створений якісно новий інноваційний препарат катіонно-аніонної дії – тіотриазолін, який є першим представником класу метаболітотропних цито- і кардіопротекторів і проявляє протиішемічні, кардіопротекторні, антиоксидантні, енерготропні, мембранопротективні та імуномодулювальні властивості. Препарат широко застосовують для лікування захворювань серцево-судинної системи, захворювань органів зору. Механізм дії тіотриазоліну полягає в підвищенні експресії антиоксидантних ферментів, зниженні концентрації вільних радикалів, активації компенсаторного малат-аспартатного шунта продукції енергії, нормалізації роботи циклу Кребса та ініціювання Red/Oxi-залежної експресії факторів транскрипції в умовах ішемії. На прикладі фармакодинаміки та клінічної ефективності тіотриазоліну розроблена сучасна концентрація метаболітотропної кардіопротекції. Тіотриазолін належить до V класу токсичності (майже нетоксичні речовини). Тіотриазолін зменшує кількість і тривалість епізодів ішемії, порушень ритму серця, збільшує толерантність до фізичних навантажень, а також поліпшує якість і тривалість життя (оцінено за допомогою Мінесотського опитувальника і Ноттінгемського профілю здоров’я) пацієнтів із патологією серцево-судинної системи (стабільна стенокардія, інфаркт міокарда, постінфарктне ремоделювання міокарда, хронічна серцева недостатність, аритмії). Застосування тіотриазоліну має і соціальне значення, оскільки призводить до зниження летальності та інвалідизації хворих із патологією серцево-судинної системи, зниження сліпоти після травми, опіків очей, катаракти. Визначена й економічна ефективність від застосування тіотриазоліну шляхом скорочення часу перебування хворих із патологією серцево-судинної системи у стаціонарі, зниження витрат держави на лікування та реабілітацію цієї категорії хворих: застосування препарату призводить до покращення працездатності осіб, діяльність яких повязана з підвищеним навантаженням на зоровий аналізатор.

Ключові слова: тіотриазолін, фармакодинаміка, кардіотонічні засоби, клінічна ефективність.

Початок тисячоліття ознаменувався значним поширенням серцево-судинних захворювань, які посіли 2–3 місце у структурі смертності промислово розвинених країн. Хронічна серцева недостатність – одне з грізних ускладнень, смертність від якого у хворих із серцево-судинною патологією коливається від 10 до 50%. Лідируюче місце серед причин розвитку серцевої недостатності займають ішемічна хвороба серця (ІХС) та один із її грізних проявів – інфаркт міокарда [2,4,20]. При ішемії міокарда змінюється біохімізм енергоутворення в кардіоміоцитах, порушуються обмінні процеси, знижується ефективність функціонування клітин, що призводить до зниження ефективності роботи серця в цілому. Прогресування ішемії неминуче призводить до незворотного пошкодження та загибелі клітин – розвитку інфаркту міокарда, серцевої

недостатності, порушень ритму та провідності серця. Лікарські препарати, які здатні перервати або зменшити каскад несприятливих метаболічних реакцій, спричинених ішемією, та об'єднані назвою «метаболічні кардіопротектори», мають захисну дію на міокард і мають безперечні перспективи у клінічній практиці [8,9,25]. На думку багатьох експертів, одним із лідерів у цьому напрямі є оригінальний вітчизняний препарат тіотриазолін (морфоліній 3-метил-1,2,4-триазоліл-5-тіоацетат), який був розроблений НВО «Фарматрон» у тісній співпраці з фармацевтичними підприємствами, а також із низкою науково-дослідних інститутів та вузів України.

Мета роботи. На підставі аналізу результатів експериментального та клінічного дослідження розкрити фармакологічну характеристику тіотриазоліну, показати особливості його терапевтичної дії та переваги перед іншими метаболітотропними кардіопротекторами.

Тіотриазолін став першим вітчизняним українським оригінальним препаратом. Зараз Тіотриазолін та його лікарські форми випускають фармацевтичні виробники, які мають відповідні ліцензії та сертифікати відповідності умовам GMP: ДП «Завод хімічних реактивів» НТК «Інститут монокристалів» НАНУ (субстанція), корпорація «Артеріум» (2,5% розчин для парентерального застосування, таблетки), ТОВ Дослідний завод ГЦНЛС (очні краплі), ПрАТ «Лекхім-Харків» (супозиторії).

Історія створення тіотриазоліну починається з 1960-х років. Тоді на кафедрі фармацевтичної хімії Запорізького державного медичного університету спільно з кафедрами медико-біологічного профілю (фармакології, патологічної та нормальної фізіології, мікробіології) вівся цілеспрямований пошук нових біологічно активних речовин, було синтезовано понад 10 тисяч нових похідних 1,2,4-триазолу. В результаті цього пошуку в якості потенційного лікарського препарату виявили речовину, яка надалі отримала назву тіотриазолін. Доклінічні дослідження, виконані згідно з вимогами Фармакологічного комітету МОЗ СРСР та Державного експертного центру МОЗ України, показали: тіотриазолін виявляє високі антиоксидантні, протиішемічні, кардіопротективні та протигіпоксичні властивості, за силою яких перевищує референс- препарат. У вивченні фармако-токсикологічних властивостей тіотриазоліну брали участь колективи кафедр медико-біологічного профілю Запорізького державного медичного університету, Дніпропетровської державної медичної академії, Національного медичного університету ім. О. Богомольця, Інституту фармакології та токсикології АМНУ, Національного фармацевтичного університету, Луганського державного медичного університету.

З 1984 по 1994 рр. проведено цілий комплекс доклінічних досліджень тіотриазоліну в лабораторіях, атестованих ДЕЦ МОЗ України. Встановлено, що тіотриазолін має низьку токсичність при різних шляхах введення чотирьом видам тварин, тобто препарат відноситься до V класу токсичності [11] (практично нетоксичні речовини) (табл. 1).

Таблиця 1

Показники гострої токсичності тіотриазоліну (ЛД50, мг/кг)

При проведенні доклінічних досліджень визначено ЕД50 тіотриазоліну для різних шляхів введення (табл. 2).

Таблиця 2

ЕД50 (мг/кг) тіотриазоліну при вивченні кардіопротективної та протиішемічної дії в експерименті

Тіотриазолін не виявляє кумулятивних властивостей, не має шкірно-подразнюючої дії на неушкоджену шкіру, місцево-подразнюючої дії на неушкоджену слизову оболонку ока, не викликає алергічних реакцій, не має ульцерогенної та імунотоксичної дії.

Завдяки роботам на підставі токсикологічного аналізу, комплексних поведінкових, фізіологічних та біохімічних досліджень, а також патоморфологічної оцінки стану внутрішніх органів білих щурів та собак встановлено, що внутрішньочеревне, внутрішньовенне та внутрішньошлункове введення тіотриазоліну в терапевтичній (50– 100 мг/кг), проміжній (250–500 мг/кг) та субтоксичній (500–1000 мг/кг) дозах протягом 90 та 180 діб не викликає структурних змін, не призводить до виникнення дистрофічних та гемодинамічних порушень, а також до розвитку деструктивних реакцій у досліджених тканинах тварин. Введення препарату не викликає незворотних змін біохімічних показників функціонального стану печінки та нирок [11]. Дослідженнями встановлено, що тіотриазолін не виявляє тератогенної, ембріотоксичної, мутагенної та канцерогенної дій [12,13].

Розроблені та вивчені на доклінічному етапі такі лікарські форми тіотриазоліну: розчини для парентерального застосування від 1% до 5% (широко застосовується 2,5% розчин, показано недоцільність створення 5% розчину для ін'єкцій тіотриазоліну внаслідок проявів подразнюючої дії даної лікарської форми при внутрішньом'язовому введенні тваринам), очні краплі, мазь та таблетки, вкриті оболонкою, по 0,1 г.

У цей час уточнювався механізм дії і ланцюг хімічного перетворення на організмі. У результаті досліджень доведено нешкідливість та високу ефективність препарату, його кардіопротективні, антиоксидантні, мембраностабілізуючі, протиішемічні та антиаритмічні властивості, а також його позитивний вплив на функцію печінки. Встановлено механізм фармакологічної дії тіотриазоліну. Зазначено, що основний механізм політропної органопротекторної дії тіотриазоліну – антиоксидантний. Практично всі захворювання супроводжуються розвитком оксидативного стресу в органах та тканинах. При цьому відбувається утворення великої кількості активних форм кисню (АФК) та монооксиду азоту, вільних радикалів та продуктів пероксидації ліпідів та білків. Надлишок АФК та NO в умовах антиоксидантної недостатності призводить до окислювальної модифікації ліпідів, нуклеїнових кислот та білків. Окисна модифікація білкових фрагментів рецепторів, іонних каналів, синаптичних структур нейрона призводить до порушення генерації, утворення, провідності нервового імпульсу, порушує синаптичну передачу і, як наслідок, призводить до погіршення

функції клітин. Відомо також, що під дією АФК у клітині відбувається активація експресії редокс-чутливих генів, одні з яких необхідні для захисту клітин від токсичних ефектів окислювального стресу, а інші при надлишку АФК ініціюють апоптоз. Для розвитку багатьох захворювань великий внесок робить також така патогенетична ланка, як ішемія. Її прямий наслідок – порушення кисневого режиму тканин, різке зниження аеробної продукції АТФ та його дефіцит, активація анаеробного гліколізу та формування метаболічного лактат-ацидозу, зміщення рН у кислий бік, що призводить до зниження активності ферментів та активації багатьох патохімічних реакцій. Енергодефіцит гальмує роботу синапсів, іонних каналів, підвищується пасивна проникність мембран для Са++. Надалі формується вторинна мітохондріальна дисфункція, і мітохондрії з «електростанцій клітини», що виробляють АТФ, перетворюються на джерела АФК та проапоптотичних білків. Гіпоксія, ішемія, запалення призводять до оксидативного стресу, вторинної мітохондріальної дисфункції, енергодефіциту та лактат-ацидозу у клітині. Це веде до пошкодження мембран клітин та клітинних органел АФК-вільними радикалами та продуктами пероксидації, що, у свою чергу, призводить до порушення функції та загибелі клітин за типом апоптозу або навіть некрозу. Механізм антиоксидантної дії тіотриазоліну обумовлений також наявністю в його структурі тіолової групи, що має високі відновлювальні та антиоксидантні властивості. Тіольна група у структурі тіотриазоліну є пасткою для АФК та вільних радикалів, а також може регулювати окислення/відновлення тіольних груп мітохондріальної пори та гальмувати формування мітохондріальної дисфункції, енергодефіциту та апоптозу.

Основні ефекти тіотриазоліну:

1. Антиоксидантний ефект представлений двома механізмами: прямий - переводить вільні радикали кисню та АФК у неактивний стан; непрямий – реактивує антиоксидантні ферменти (супероксиддисмутазу та глутатіонпероксидазу) та захищає від «перевитрати» ендогенні антиоксиданти (а-токоферол та глутатіон) [14,18,25,27,28].

2. Протиішемічний та енерготропний – посилює синтез АТФ, нормалізує дихальний ланцюг мітохондрій і підвищує утилізацію глюкози, вільних жирних кислот, глікогену в клітинах, обмежує малопродуктивний анаеробний гліколіз та запобігає розвитку клітин, а в умовах субтотальної ішемії активує компенсаторний малат-аспартатний шунт енергії (продуктивніший і безпечніший, ніж анаеробний гліколіз) [7–9,14,15,25,27–29].

3. Мембраностабілізуючий – зберігає цілісність мембран клітин, захищає фосфоліпіди мембран від перекисного окислення, нормалізує трансмембранні процеси, зберігає граничну чутливість мембранних рецепторів [1,14,27,28].

4. Протизапальний – знижує вміст циркулюючих імунних та імуномодулюючих комплексів, обмежує викид ними медіаторів запалення, знижує експресію прозапального цитокіну IL-1b, стабілізує мембрани базофілів, тучних клітин та еозинофілів, збільшує фагоцитарну активність макрофагів, підвищує рівень інтерферонів [25,27].

5. Репаративний – стимулює регенерацію епітелію, відновлює мікроциркуляторне русло, активує білоксинтетичні процеси [8,10,25,27].

6. Антиапоптотичний – гальмує NO-залежні механізми апоптозу, підвищує рівень антиапоптотичного білка bcl-2 [1,25–27].

За період 1988–2018 років ряд авторів докладно вивчили антиоксидантну дію тіотриазоліну: активує антиоксидантні ферменти (супероксиддисмутазу, каталазу, глутатіон-пероксидазу), сприяє більш економному витрачанню ендогенного антиоксиданту (α-токоферолу), нормалізує тіол-дисульфідну систему модифікацію білків, ліпідів, нуклеїнових кислот, знижуючи утворення маркерних продуктів цих процесів (нітротирозину, 8-гідроксигуаніну, карбонілованих білків та малонового диальдегіду). За силою антиоксидантної дії тіотриазолін достовірно перевершує в кілька разів такий природний антиоксидант, як α-токоферол, а також відомі синтетичні антиоксиданти – дибунол (іонол), емоксипін, мексидол, ацетилцистеїн.

Дослідженнями in vitro показано, що тіотриазолін у діапазоні концентрацій 10-5–10-7М знижує концентрацію таких АФК, як супероксидрадикал (О2 -) та пероксинітрит (ОNОО-).

Подібну дію тіотриазолін виявляє завдяки тому, що в його структурі міститься тіольна група, яка надає всій молекулі високих відновлювальних властивостей і здатна приймати від АФК електрони. В результаті сірка в тіольній групі переходить з двовалентного до чотиривалентного стану. Тіотриазолін зменшує утворення АФК у біоенергетичних реакціях у мітохондріях, а також у ксантиноксидазній реакції. Найбільш вивчено протективну дію тіотриазоліну щодо сульфгідрильних груп цистеїнових та метіонінових фрагментів білкових молекул. Тіотриазолін конкурує з цими структурами за супероксид-радикал, внаслідок чого запобігає як зворотній, так і незворотній їхній модифікації.

Найбільш значуща за ефективністю дія тіотриазоліну реалізується щодо незворотної модифікації сульфгідрильних груп низки білкових молекул під дією АФК. Так, тіотриазолін гальмує утворення у білках незворотних сульфоксидів та сульфонових груп, які надалі легко піддаються окисленню. Надаючи гальмуючий вплив на необоротну окислювальну модифікацію сульфгідрильних груп цистеїнових фрагментів білкових молекул, тіотриазолін нормалізує зрушення redoxi-регуляції в умовах оксидативного стресу. Насамперед тіотриазолін попереджає розвиток порушення рівноваги тіосульфідної системи при гіперпродукції АФК, забезпечуючи такі функції, як передачу клітинного сигналу через рецепторно-іонноформний комплекс, зберігаючи активність білків, ферментів, факторів транскрипції та цілісність клітинних мембран. Дослідами in vitro при моделюванні оксидативного і нітрозуючого стресу реактивом Фентона та надлишком нітропрусиду встановлено, що тіотриазолін у концентраціях 10-5–10-7М перешкоджає окисленню цистеїну та утворенню цистеїнсульфоксиду, а

також гальмує утворення нітротирозину. Виходячи з цього, можна вважати, що тіотриазолін перешкоджає незворотній інактивації фактора транскрипції NF-kappa В, захищаючи від надлишку АФК чутливі залишки цистеїну – Cys 252, Cys 154 і Cys 61 у його ДНК-зв'язуючих доменах. Крім того, тіотриазолін може брати участь у відновленні цих груп при оборотній інактивації, беручи на себе роль Redox Faktor-1. Гальмуючи окисну інактивацію фактора транскрипції NF-kappa B при надлишку АФК, тіотриазолін, можливо, посилює активацію експресії редокс-чутливих генів, які необхідні для захисту клітин від токсичних ефектів оксидативного стресу. Серед цих генів є ті, які відповідають за синтез супероксиддисмутази. Подібне твердження знайшло відображення в дослідженнях, де переконливо показано вплив тіотриазоліну на підвищення активності супероксиддисмутази в умовах ішемії та інших екстремальних станів організму.

Встановлено, що тіотриазолін має антиапоптозну дію. Висунуто припущення про тісний взаємозв'язок подібного ефекту з антиоксидантною дією препарату [1,27,28]. Очевидно, здатність тіотриазоліну зберігати тіосульфідну рівновагу за допомогою як прямої конкуренції з сульфгідрильними сполуками за супероксид-радикал і

пероксинітрит, так і активуючого впливу на систему глутатіонпероксидаза – глутатіонредуктазу, описаного раніше, сприяє збереженню рівноваги пари АФК та монооксиду азоту. Тіотриазолін, зменшуючи накопичення надлишкової кількості окисленого тіоредоксину, можливо, гальмує МАР-кіназний каскад проапоптозної системи JNK, знижуючи ініціювання апоптозу. Крім того, тіотриазолін підвищує експресію антиапоптотичного білка bcl-2. Таким чином, у механізмі антиоксидантної дії тіотриазоліну можна виділити таке: зменшуючи концентрацію АФК (супероксид- радикал та пероксинітрит) як за рахунок прямої взаємодії з ними, так і за рахунок гальмування шляхів їх утворення, даний препарат знижує ступінь окислювальної модифікації ряду білкових структур (АО-ферментів, рецепторів, ферментів енергетичного метаболізму).

Також тіотриазолін зберігає тіол-дисульфідну рівновагу в системі redoxi регуляції, сприяючи посиленню синтезу факторів, що підвищують стійкість клітини до екстремальних впливів (АТ-ферменти, фактори транскрипції, білки транспортної системи). Встановлено, що тіотриазолін регулює АФК та NO-залежні механізми ініціації апоптозу та раку не лише за рахунок своїх антиоксидантних властивостей, а й за рахунок підтримки експресії bcl-2 на фізіологічному рівні. Відомо, що гіперекспресія цього білка може ініціювати злоякісні новоутворення, а дефіцит – апоптоз.

Відомо, що тіотриазолін гальмує окислювальну модифікацію нуклеїнових кислот, активація якої призводить до мутацій та раку. Про це свідчить зниження 8- гідроксигуаніну – маркера окислювальної модифікації нуклеїнових кислот під дією тіотриазоліну при моделюванні патологічних станів ішемічного та токсичного генезу. Антиоксидантний механізм дії тіотриазоліну забезпечує йому і помірний фібринолітичний ефект. Так, тіотриазолін зменшує утворення проміжних та кінцевих продуктів окисної модифікації ліпідів та білків, які беруть участь у формуванні тромбозу як у нормі, так і при ішемії міокарда. Тіотриазолін гальмує гіперпродукцію активних форм кисню (АФК), пероксинітриту, кисневих радикалів, пероксидів, епоксидів, альдегідів ліпопероксидів арахідонової кислоти), які викликають розслаблення гладком'язових клітин стінок судин та уповільнення кровообігу в результаті опосередкованої активації гуанілатциклази, що сприяє формуванню тромба. Також при ішемії міокарда тіотриазолін значно підвищує активність глутатіонпероксидази в тромбоцитах, знижує накопичення продуктів окисної модифікації ліпідів, які, ймовірно, призводить до зменшення в крові рівня тромбоксанів, які беруть участь у тромбоутворенні. Не виключається вплив тіотриазоліну на АФК-залежні механізми експресії тканинного плазміногену.

Досить детально вивчено механізм енерготропної дії тіотриазоліну. У 1983–1995

pp. в результаті вивчення механізму дії тіотриазоліну на кафедрі фармакології Запорізького державного медичного університету під керівництвом В. В. Дунаєва встановлено, що в основі ефективності препарату лежить його здатність знижувати ступінь пригнічення окисних процесів у циклі Кребса, посилювати компенсаторну активацію анаеробного гліколізу, збільшувати внутрішньоклітинний фонд АТФ (за рахунок збереження окисної продукції енергії на трикарбоновій ділянці та впливу на активацію дикарбонової ділянки) та, тим самим, стабілізувати енергетичний метаболізм клітини [8]. В умовах ішемічного пошкодження тканин тіотриазолін нормалізує утилізацію запасів глюкози та глікогену в клітині, нормалізує активність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, підвищує співвідношення НАД/НАДН та активність цитохром-С-оксидази, збільшує рівень сукцинату, одночасно зменшує гіперпродукцію лактату та знижує явища некомпенсованого лактат-ацидозу та його прооксидантної дії. Тіотриазолін в умовах ішемії призводить до підвищення вмісту рівня АТФ на тлі збільшення фонду АДФ і, що

важливо, зниження рівня АМФ. Ключову роль в енергозабезпеченні клітин відіграють мітохондрії. Встановлено, що тіотриазолін має значні мітопротективні властивості в умовах церебральної ішемії, алкогольної хвороби, ХСН та токсичного ураження печінки [2,8,29]. Так, тіотриазолін регулює швидкість відкриття циклоспорин-А-залежної пори, зберігає заряд мембрани мітохондрії, а також збільшує внутрішньомітохондріальну концентрацію білка теплового шоку – HSP70, що виконує роль шаперону та ендогенного цито- та органопротектора. Найімовірніше, один із механізмів захисної дії тіотриазоліну в умовах ішемії реалізується за допомогою активації малат-аспартатного човникового механізму, що забезпечує протонами електронно-транспортний ланцюг. Компенсаторне нарощування потужності малатного шунта супроводжується гальмуванням утворення з вуглеводів ацетил-КоА (піруватдегідрогеназна реакція), який при ішемії використовується для синтезу вільних жирних кислот. Активація малат- аспартатного механізму під дією тіотриазоліну сприяє не тільки продукції АТФ, а й гальмуванню патологічного синтезу ліпідів. У ішемізованих клітинах і тканинах тіотриазолін істотно гальмує процес накопичення вільних амінокислот і сприяє їх утилізації, підвищує рівень РНК, активує процеси протеїнсинтезу, що вказує на ініціювання реакцій адаптації в клітинах, які забезпечують перебудову метаболізму тканини в умовах гіпоксії без підвищення необхідності в кисні і гіперпродукції АФК.

У 2009 р. проведено зовнішнє незалежне сліпе дослідження специфічної активності тіотриазоліну [15]. Підтверджено антиоксидантну, протиішемічну та енерготропну дію препарату, вперше вивчену в Запоріжжі. Встановлено: тіотриазолін – це єдиний препарат, що активує перетворення лактату на піруват в умовах гострої ішемії міокарда. Для того, щоб глюкоза вступила в цикл Кребса та утворилася АТФ, потрібна наявність молекули пірувату. Антагоністом пірувату в клітині є лактат (якщо мало пірувату, то багато лактату і навпаки). Тіотриазолін стимулює лактатдегідрогеназу у напрямку утворення пірувату з лактату, що, по-перше, усуває лактат-ацидоз і нормалізує внутрішньоклітинний рН, по-друге, стимулює роботу циклу Кребса за рахунок збільшення кількості пірувату. В результаті численних експериментальних і клінічних досліджень доведено, що тіотриазолін за ефективністю перевершує вітчизняні і, що особливо важливо, зарубіжні аналоги; це дає змогу знизити витрати держави на імпорт лікарської продукції. Так, тіотриазолін за силою протиішемічної та енерготропної дії перевершує такі аналоги, як мілдронат, L-карнітин, триметазидин (предуктал), рибоксин, цитофлавін, янтовіт, мітомін, коензим Q10, а за силою антиоксидантної дії перевищує такі аналоги, як мексидол, емоксипін, селеназу, глутатіон, троллокс. Очні краплі тіотриазолін за силою ранозагоювальної, протизапальної дії, а також ефективності перевершують такі лікарські аналоги, як катахром, квінакс, тауфон, вітафакол, віцеїн, сенкаталін, адгелон, етаден.

Таким чином, в результаті доклінічних досліджень в обсязі, що відповідає вимогам ФК МОЗ СРСР і ДФЦ МОЗ України, встановлено: тіотриазолін має виражені кардіопротективні, антиоксидантні, протиішемічні та ранозагоювальні властивості, що за силою перевершують дію референс-препаратів, а також володіє високим профілем безпеки.

Після проведених досліджень Фармакологічним комітетом МОЗ СРСР, а потім ДФЦ МОЗ України дозволено проведення клінічних випробувань на базі медичних вишів Харкова, Донецька, Києва, Запоріжжя.

Великий інтерес становлять фундаментальні роботи академіка НАН та НАМН України, проф. А. Д. Візіра, в яких вперше показано високу ефективність застосування

тіотриазоліну при лікуванні стабільної стенокардії напруги, постінфарктного кардіосклерозу та хронічної недостатності кровообігу [24,25]. Професор І. К. Следзєвська та співавт. встановили, що тіотриазолін на фоні базової терапії сприяв швидшому регресу больового синдрому, стабілізуючий ефект на зону інфаркту міокарда та запобігав розвитку обтяженого перебігу інфаркту міокарда та рецидивів. Одночасно професор В. А. Бобров та професор Б. Н. Безбородько встановили здатність препарату запобігати розвитку лівошлуночкових аритмій в гострому періоді інфаркту міокарда [3]. Професор С. Н. Поливода та співавт. довели ефективність тіотриазоліну у хворих на постінфарктну стенокардію (стенокардія спокою в ранньому постінфарктному періоді – через 10–14 днів після виникнення інфаркту міокарда) [17]. Вивчено ефективність антиангінальної терапії у поєднанні з тіотриазоліном у хворих похилого віку. Всі досліджувані показники порівнювали з ідентичними параметрами осіб контрольної групи, у лікуванні яких застосовувалися лише базові засоби. При дослідженні електрокардіотопографії виявили, що всі показники, що характеризують ступінь вираженості ішемії міокарда у хворих, пролікованих тіотриазоліном, мали позитивну динаміку порівняно з контрольною групою.

У клінічних дослідженнях показано позитивний вплив тіотриазоліну на стан кардіогемодинаміки у хворих похилого та старечого віку з ІХС. Тіотриазолін помітно знижував загальний периферійний опір судин, достовірно збільшував об'єм серцевого викиду з прогресивним зниженням витрат енергії міокардом. Поряд з цим, у групі пацієнтів, які отримували тіотриазолін, підвищувалася толерантність до фізичного навантаження, що супроводжувалося помітним зростанням величини інотропного резерву міокарда.

У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні в НМУ ім. О. О. Богомольця (Київ) проведено оцінку клінічної ефективності тіотриазоліну порівняно з плацебо у 292 пацієнтів зі стабільною стенокардією ФК II–III. У порівнянні з плацебо, у групі тіотриазоліну середня кількість нападів стенокардії на тиждень зменшилася на

46,32%, у контрольній групі – на 33,24% (відмінність достовірна). Середня кількість

епізодів ішемії за добу зменшилася з 6,58 у вихідному стані до 4,85 на заключному візиті в основній групі, з 4,74 до 3,90 у контрольній, відносне зменшення становило 26,36 % в основній групі та 17 ,32% у контрольній (р = 0,008). Частка пацієнтів з достатньою ефективністю в основній групі склала 42% (95% ДІ: 34,65–51,05%), а в контрольній групі – 25% (95% ДІ: 18,62–33,12%) (р = 0,003) [20,21].

Дослідження [5,6] при гострому коронарному синдромі (ГКС) показали, що тіотриазолін у парентеральній формі може призначатися з першого дня захворювання. Відбувалося достовірне зниження смертності, пов'язане зі зменшенням кількості шлуночкових аритмій, швидше відновлення скорочувальної функції міокарда. За підсумками роботи препарат включений до рекомендацій МОЗ щодо лікування пацієнтів з ГКС.

На особливу увагу заслуговує дослідження за участю 8298 пацієнтів з різними захворюваннями серцево-судинної системи, у тому числі 5700 пацієнтів з різними варіантами ІХС. Метою роботи стала оцінка не лише впливу ефективності тіотриазоліну в амбулаторних умовах, а й зміни якості життя. Доведені ефекти тіотриазоліну – це достовірне зменшення кількості шлуночкових аритмій та корекція порушень ритму (екстрасистолія, пароксизмальна форма фібриляції передсердь, синдром слабкості синусового вузла). Препарат має місце застосування і при міокардіодистрофіях, тому що працює в умовах і нестачі, і достатньої кількості кисню. Крім того, він покращує метаболізм не тільки кардіоміоциту, а й клітин ЦНС, печінки

тощо. Важливо, що тіотриазолін сприятливо впливає на якість життя, яке оцінювали за класичною методикою з допомогою Міннесотського опитувальника і Ноттінгемського профілю здоров’я: покращення інтегральних показників якості життя, збільшення показників фізичної активності та підвищення емоційного фону.

Результати останнього дослідження тіотриазоліну, яке проходило у клінічних центрах України (Запорізький державний медичний університет, Дніпропетровська державна медична академія, Інститут кардіології АМНУ ім. М. Стражеска), – це основні результати клінічного дослідження з оцінки ефективності та переносимості лікарських засобів тіотриазолін (таблетки) та триметазидин-ратіофарм (таблетки) пацієнтами з ІХС, стабільною стенокардією напруги ІІ–ІІІ ФК. Дослідження виконано коректно за всіма критеріями GCP (всього 110 осіб). Після аналізу результатів показано, що за ефективністю препарат тіотриазолін не поступається препарату триметазидин – за критерієм «збільшення тривалості фізичного навантаження, що виконується на 1 хв і більше». Встановлено достовірне зниження кількості нападів стенокардії та кількості прийнятих таблеток нітрогліцерину за тиждень. Показано гарну переносимість та безпеку курсового застосування (8 тижнів) тіотриазоліну в добовій дозі 600 мг для лікування ІХС, стабільної стенокардії напруги II–III ФК. Таким чином, результати багатоцентрових рандомізованих досліджень свідчать про доцільність включення тіотриазоліну до комплексного лікування пацієнтів як з гострим коронарним синдромом, так і з ІХС. Тіотриазолін покращує клінічний перебіг захворювання, знижуючи кількість та тривалість епізодів ішемії міокарда, потребу в нітрогліцерині, підвищує толерантність до фізичних навантажень, а значить покращує прогноз та якість життя пацієнтів.

Також вивченню ролі метаболічної терапії тіотриазоліном у комплексному лікуванні пацієнтів з гострим коронарним синдромом присвячено низку робіт, проведених В. К. Тащуком та співавт. [23]. У рандомізованому дослідженні за участю 100 пацієнтів з гострим коронарним синдромом без підйому сегменту ST, у якому учасники основної групи (n = 50) одержували стандартну терапію та тіотриазолін за схемою з 1 по 7 день – по 2 мл (100 мг) в/в 3 р/д, з 8 по 14 – по 4 мл в/м 2 р/д, показано очевидну перевагу включення тіотриазоліну в комплексну терапію гострого коронарного синдрому порівняно з базовим лікуванням. За всіма основними параметрами, що характеризують роботу серця та включені в аналіз ефективності, відзначено позитивну динаміку: збільшення фракції викиду лівого шлуночка, зниження кінцево-систолічного та кінцево-діастолічного об'ємів серця, зменшення сумарної тривалості епізодів ішемії міокарда та кількості шлуночкових та надшлуночкових порушень ритму серця. Позитивний ефект за шкалою ефективності зафіксовано у 84% пацієнтів, які отримували комплексну терапію з включенням тіотриазоліну, і лише у 54% хворих на контрольну групу. Середня оцінка ефективності лікування за 3-бальною шкалою склала 1,66 та 0,74 бали відповідно. Оцінка безпеки тіотриазоліну продемонструвала хорошу переносимість препарату та відсутність негативного впливу на життєві функції, лабораторні показники загального аналізу крові, сечі та біохімічних аналізів крові.

У 2015 р. проведено метааналіз ефективності та безпеки застосування тіотриазоліну в лікуванні гострого коронарного синдрому, що включає 33 дослідження та 495 пацієнтів з даною патологією. При оцінці змін у результатах інструментальних досліджень (ЕКГ, ЕхоКГ, велоергометрична проба) після курсу терапії тіотриазоліном відзначено позитивну динаміку за всіма досліджуваними показниками. У порівнянні з вихідними даними на ЕхоКГ відмічено збільшення фракції викиду на 10,7% та зменшення КСВ на 9,2%. Встановлено суттєву позитивну динаміку ЕКГ: зменшення кількості епізодів ішемії на 69,2 % та її тривалості на 51,5 %. Слід зазначити

сприятливий вплив проведеної терапії на наявність та вираженість різних порушень ритму у обстежених пацієнтів: добова кількість надшлуночкових та шлуночкових порушень ритму серця скоротилася на 42,5 % та 18,7 % відповідно, що свідчить про значне покращення електрофізіологічних параметрів міокарда. За даними тесту 6- хвилинної ходьби, дистанція в основній групі збільшилась на 49,9%. Автори мета- аналізу дійшли висновку, що включення тіотриазоліну до комплексної терапії пацієнтів, які страждають на гострий коронарний синдром, значно підвищує її ефективність, зменшуючи кількість та тривалість епізодів ішемії, порушень ритму серця та збільшуючи толерантність до фізичних навантажень [24]. Показано хорошу переносимість та безпеку курсового застосування (8 тижнів) тіотриазоліну в добовій дозі 600 мг для лікування ІХС, стабільної стенокардії напруги II–III ФК. Так, у ході проведення КІ тіотриазоліну встановлено, що відсоток побічних ефектів становив близько 3%, і вони не мали характеру серйозних (легкі та помірні) і не були пов'язані з прийомом препарату [17–19].

У роботі [7] показано високу ефективність застосування тіотриазоліну при лікуванні судинної патології ока – транссудативних форм центральних хоріоретинальних дистрофій. Л. Е. Саржевською та Є. Н. Буяновою отримані хороші результати при лікуванні тіотриазоліном опіків рогівки, сітківки та при травмі ока порівняно з раніше застосовуваною терапією. Ці дослідження стали основою для створення нової лікарської форми тіотриазоліну – 1,0 % очних крапель, які широко використовують у офтальмології. Дослідженнями Л. Н. Боярської (240 дітей віком від 4 до 15 років) показано, що при включенні тіотриазоліну в комплексне лікування дітей з функціональною патологією серцево-судинної системи покращення стану досягається в більш короткі терміни і дає хороші віддалені результати. [25].

Численними експериментальними дослідженнями В. Р. Стеца та О. Р. Піняжка показано, що тіотриазолін у вигляді супозиторіїв має виражені антиоксидантні, протизапальні, ранозагоювальні, протиерозійні, мембраностабілізуючі, гепатопротекторні властивості при ректальному введенні [8, 25]. Ректальне введення супозиторіїв з тіотриазоліном щурам (0,02 г на тварину) з різаною раною шкіри, запально-ерозивним ураженням слизової оболонки прямої кишки сприяє прискоренню проліферації клітинних елементів, зростанню міцності післяопераційного рубця на 119

% (р < 0). Клінічна оцінка ефективності застосування супозиторіїв з тіотриазоліном (Далмаксін), проведена В. С. Артамоновим, показала позитивний результат у динаміці перебігу захворювання у жінок з виразково-некротичними, неспецифічними ураженнями піхви та шийки матки, а також прискорення термінів епітелізації осередків кріодеструкції ерозій шийки матки. За даними клінічних досліджень Т. В. Герасимова, ректальні супозиторії з тіотриазоліном (Далмаксін) у складі патогенетичної терапії хворих з гострими та/або із загостренням хронічних запальних захворювань органів малого тазу дають значний лікувальний ефект. Ефективність супозиторіїв з тіотриазоліном обумовлена унікальною комбінацією клінічних ефектів – протизапальною дією та покращенням гомеостазу в органах малого тазу. Включення в комплексну терапію запальних захворювань органів малого тазу супозиторіїв з тіотриазоліном (Далмаксін) має ряд переваг: дозволяє набагато швидше досягти зниження інтенсивності больового синдрому та зменшення вираженості ознак запалення, а також сприяє профілактиці рецидивів. Н. Н. Волошиною проведено комплексне лікування 168 жінок з цервікальними інтраепітеліальними неоплазіями, при цьому встановлено, що репарація шийки матки після комплексного лікування із застосуванням свічок з тіотриазоліном (Далмаксін) проходить швидше та з меншою кількістю ускладнень. Висока ефективність супозиторіїв з тіотриазоліном мала місце

при лікуванні жінок з атрофічним кольпітом та післяпологовою виразкою піхви. У процесі лікування супозиторіями з тіотриазоліном зникли суб'єктивні відчуття на 3-й день від початку терапії, повна епітелізація виразкових дефектів відзначена на 7-10 день. У групі жінок з післяпологовими виразками піхви внаслідок застосування супозиторіїв з тіотриазоліном (Далмаксін) відмічене зникнення набряку тканин, епітелізація ранової поверхні на 5–6 день, що значно зменшує термін їх перебування у стаціонарі. На основі аналізу суб'єктивних симптомів та відчуттів, а також на підставі об'єктивних даних, отриманих у процесі клінічних досліджень, відзначено гарну переносимість супозиторіїв з тіотриазоліном (Далмаксін) та відсутність побічних ефектів. Наприкінці 80-х років минулого століття В. Р. Стець та С. М. Дроговоз встановили високу гепатопротекторну активність тіотриазоліну на моделі токсичного ураження печінки у щурів [8]. Показано, що введення тіотриазоліну призводить до нормалізації активності АлТ та АсТ, ЛДГ, знижує тимолову пробу, підвищує рівень білка та знижує активність оксидативного стресу.

Самогальська Е. Е. провела дослідження гепатопротекторної дії тіотриазоліну при алкогольній хворобі (135 хворих). Показано, що застосування тіотриазоліну при лікуванні хворих на алкогольну хворобу печінки супроводжується позитивною динамікою клініко-біохімічної активності захворювання: регресією клінічних симптомів, значним зниженням вираженості цитолітичного синдрому, покращенням білково- синтетичної функції печінки. Включення тіотриазоліну з пірацетамом у комплексну терапію хворих (62 пацієнти) субкомпенсованим цирозом печінки призводить до суттєвого зниження симптомів печінкової енцефалопатії, покращуючи якість життя. Включення тіотриазоліну у лікування хворих (268 пацієнтів) з цирозом печінки дає гарний терапевтичний ефект. Так, призначення тіотриазоліну поряд із клінічною ремісією призводило до нормалізації маркерів фібротичних процесів протягом 6 місяців. Згідно з шкалою SF-36 встановлено достовірне покращення якості життя пацієнтів. Проведені через 1 рік у хворих з остеопатією дослідження мінерального обміну кісткової тканини показали позитивну динаміку внаслідок значного покращення функції печінки [8,16].

З ініціативи НВО «Фарматрон» разом із науковими установами та фармацевтичними заводами тричі (1993, 2002 та 2010 р.) проводили науково-практичні конференції. Корпорацією «Артеріум» проведено семінари та колоквіуми в Узбекистані, Казахстані. Розробка та впровадження в клінічну практику тіотриазоліну спричинили відкриття у фундаментальній медицині та фармації. Так, на підставі результатів вивчення фармакодинаміки та клінічної ефективності тіотриазоліну надалі була розроблена сучасна концепція метаболітотропної кардіопротекції, дія якої спрямована на відновлення енергопродукції кардіоцитів в умовах ішемії за рахунок активації та регуляції компенсаторних шунтів енергії, зменшення шкідливої дії вільних радикалів, а також на відновлення чутливості рецепторів та іонних каналів скорочувальної та провідної системи серця. У процесі вивчення механізму дії тіотриазоліну порушено питання фундаментальної медицини, зокрема відкрито роль білків теплового шоку (HSP70) у механізмах ендогенної кардіопротекції. Показано роль нітроксидергічної системи як у кардіопротекції, так і в кардіодеструкції [27].

Вперше розроблено методи фінального сушіння термолабільних фармацевтичних субстанцій, у тому числі тіотриазоліну методом вакуумного мікрохвильового сушіння, що дозволяє суттєво скоротити час цього процесу, покращити енергоефективність та підвищити якість готової продукції. Розроблено новий метод мікронізації фармацевтичних субстанцій з використанням некласичних методів активації – ультразвукового та мікрохвильового випромінювання, що дозволяє значно покращити

їхню біодоступність при використанні. Професійний інтерес вчених та лікарів до тіотриазоліну зростає з кожним роком, про що свідчить факт, що результати створення та вивчення тіотриазоліну лягли в основу 165 дисертацій в 5 наукових напрямках (фармація, медицина, ветеринарія, біологія, хімія): суто тіотриазолін (субстанція, лікарські форми на його основі) – захищено 135 дисертацій, з них 27 докторських та 108 кандидатських; комбіновані лікарські препарати з тіотриазоліном – 10 докторських та 20 кандидатських дисертацій.

Продовжуються дослідження якості діючої речовини, в процесі яких виявилося, що препарати тіотриазоліну мають високу ефективність не тільки в кардіології, а й у гастроентерології, педіатрії, неврології, гінекології, травматології, офтальмології, комбустіології, а також у комплексному лікуванні інфекцій вірусної патології.

З 1992 р. і до сьогодні лише для препарату тіотриазолін НВО «Фарматрон» отримано

29 патентів України, якими, у тому числі захищені способи одержання субстанції тіотриазоліну та його лікарських форм. З 2000 по 2018 рр. поруч вищих наукових та навчальних медичних та фармацевтичних установ, а також практичними лікарями України одержано 138 патентів для тіотриазоліну. Патенти отримані в таких галузях, як фармація – лікарські засоби та їх форми, медицина – способи лікування та профілактики хвороб людини, підвищення ефективності лікування, зменшення побічних ефектів базової терапії тощо, ветеринарія. Географія установ, що одержали патенти, охоплює всю Україну: Київ, Харків, Львів, Одеса, Чернівці, Тернопіль, Сімферополь, Луганськ, Полтава, Ужгород, Дніпро, Донецьк, Вінниця, Запоріжжя. Крім того, у названих містах України, а ще у Херсоні, Білій Церкві, Івано-Франківську, Немирові свої винаходи патентували лікарі, які працюють у практичній медицині – понад 30 патентів. Це також підтверджує високий практичний та науковий інтерес до препарату, і, звичайно, його вельми широкий спектр дії та ефективність.

Наказом Міністерства охорони здоров'я України від 12.01.1999 р. № 6 препарат тіотриазолін включено до переліку життєво необхідних лікарських засобів, які можуть закуповуватись з державного та місцевих бюджетів закладами охорони здоров'я. У 2017 р. тіотриазолін внесено до Державної Фармакопеї України.

Тіотриазолін та його лікарські форми зареєстровані та успішно застосовуються не лише в Україні, а й у Казахстані, Узбекистані, Молдові, Азербайджані, Вірменії, Грузії, де на сьогодні отримано 31 реєстраційне свідоцтво. Загальний обсяг виробництва тіотриазоліну за період 2010–2015 років для потреб України становив 5500 кг субстанції на рік, по 1 190 000 упаковок 2,5 % ампульного розчину та 150 000 упаковок таблеток на рік, а також очних крапель 700 тис. упаковок, супозиторіїв понад 130 тис. упаковок на рік. Усі заводи, що випускають препарати на основі тіотриазоліну, мають ліцензії відповідно до вимог GMP.

Препарати тіотриазоліну поставляються до Молдови, Казахстану, Узбекистану, Таджикистану, Туркменістану, Грузії та Вірменії. На експорт у середньому за рік поставляється 2,5 % ампульного розчину – 500 тис., таблеток – 50 тис. упаковок.

Розробка, створення та впровадження тіотриазоліну в клінічну практику має важливе гуманітарне та економічне значення. Так, тіотриазолін покращує якість та тривалість життя хворих з патологією серцево-судинної системи (стенокардія, інфаркт міокарда, постінфарктне ремоделювання міокарда, хронічна серцева недостатність, аритмії). Застосування тіотриазоліну має і соціальне значення, тому що призводить до зниження летальності та інвалідизації хворих з патологією серцево-судинної системи, зниження сліпоти після травми, опіків очей, катаракти. Позначено економічну

ефективність застосування тіотриазоліну за рахунок скорочення часу перебування хворих з патологією серцево-судинної системи у стаціонарі, зниження витрат держави на лікування та реабілітацію цієї категорії хворих; застосування препарату призводить до підвищення працездатності осіб, діяльність яких пов'язана з підвищеним навантаженням на зоровий аналізатор.

Варто зазначити, що за розробку та впровадження тіотриазоліну та його лікарських форм авторський колектив був удостоєний Премії Кабінету Міністрів України (Розпорядження Кабінету Міністрів України №297-р від 11.05.2017).

Висновки.

1. У результаті численних і багаторічних доклінічних досліджень встановлено, що тіотриазолін виявляє високу кардіопротекторну, протиішемічну, антиоксидантну, гепатопротекторну, репаративну та антиапоптотичну активність, що за силою перевершує ефективність багатьох метаболітотропних засобів.

2. В основі механізму дії тіотриазоліну лежить його здатність відновлювати тіол- дисульфідну рівновагу в системі Red-Oxi регуляції, сприяючи посиленню синтезу факторів, що підвищують стійкість клітини до екстремальних впливів (АТ-ферменти, фактори транскрипції, антиапоптотичні, білки шаперони), а також активувати компенсаторні мітохондріально-цитозольні шунти енергії.

3. Доклінічними дослідженнями показано, що тіотриазолін відноситься до V класу токсичності (практично нетоксичні речовини), не виявляє кумулятивних властивостей, не має подразнюючої, алергізуючої, імунотоксичної, ульцерогенної, канцерогенної, тератогенної, ембріотоксичної дії, не викликає незворотніх структурних та функціональних порушень при тривалому введенні; клінічними дослідженнями показано хорошу переносимість та безпеку курсового застосування (8 тижнів) тіотриазоліну при лікуванні ІХС, стабільної стенокардії напруги II–III ФК.

4. Численні клінічні випробування та більш ніж 20-річний досвід застосування тіотриазоліну в практичній охороні здоров'я вказують на те, що препарат покращує якість та тривалість життя хворих з патологією серцево-судинної системи (стенокардія, інфаркт міокарда, постінфарктне ремоделювання міокарду, хронічна серцева недостатність, аритмії).

Конфлікт інтересів: відсутній.

Відомості про авторів:

Бєленічев І.Ф., д-р біол. наук, професор, зав. каф. Фармакології та медичної рецептури, Запорізький державний медичний університет, Україна.

Візір В.А., д-р мед. наук, професор каф. Внутрішніх хвороб №2, Запорізький державний медичний університет, Україна.

Мамчур В.Й., д-р мед. наук, професор, проректор з наукової та лікувальної роботи, ДУ

«Дніпропетровська медична академія МОЗ України», м. Дніпро, Україна.

Курята О.В., д-р мед. наук, професор, зав. каф. Внутрішньої медицини 2, ДУ

«Дніпропетровська медична академія МОЗ України», м. Дніпро, Україна.

Список літератури.

1. Антиоксиданта: клініко-фармакологічний аспект / І.С. Чекман, І.Ф. Бєленічев, Н.О. Горчакова та ін. // Український медичний журнал. – 2014. – № 1. – с.22-28.

2. Амосова О.М. Метаболічна терапія пошкоджень міокарда, зумовлених ішемією: новий рідхід до лікування ІХС та серцевої недостатності / О.М. Амосова. – К., 2000. – Вип. 2. – 8 с. – (Серія «На допомогу практичному лікареві»).

3. Клінічне випробування препарату Тіотриазолін у хворих на гострий інфаркт міокарда / В.А. Бобрів, І.К. Слідзєвська, Л.С. Мхітарян, О.М. Пархоменко. – К.: Фарм. Комітет МОЗ України, 1993. – 15 с.

4. Житнікова Л.М. Метаболічна терапія або кардіоцитопротекція – як необхідний компонент комбінованої терапії серцево-судинних захворювань / Л.М. Житнікова // Російський медичний журнал. – 2012. – Т. 20. – №4. - С. 137-143.

5. Тіотриазолін у комплексній терапії пацієнтів з гострим коронарним синдромом / О.В. Ківш, А.Г. Булгак, Е.Е. Жизневська та ін.// Охорона здоров'я – 2010. – №3. – С. 65–67.

6. Застосування тіотриазоліну у хворих на гострий інфаркт міокарда / В.А. Лолліні, Т.Ф. Лисенко, Л. Г. Андаралова, Т. Я. Соловйова // Запорізький медичний журнал. - 2010. - T. 12. - №5. – С. 54–55.

7. Клінічні аспекти застосування в офтальмологічній практиці нового протиішемічного антиоксидантного препарату тіотриазолін при гострій судинній оптичній нейропатії / І.О. Мазур, С.Ф. Максименко, І.Ф. Бєленічев, Т.С. Міхальчик // Ліки. - 1996. - №6. - С. 133-136.

8. Метаболітотропні препарати/І.А. Мазур, І.Ф. Бєленічев, Л.І. Кучеренко. - М., 2007. - 304 с.

9. Деякі аспекти метаболітотропної дії тіотриазоліну при артеріальній гіпертензії / Т.Г. Толстікова, М.В. Хвостов, А.О. Бризгалов та ін. // Запорізький медичний журнал. - 2010.

   - Т. 12. - №5. – С. 74–76.

10. Звіт про експериментальне вивчення специфічної (ранозагоювальної та гепатопротекторної) активності тіотриазоліну / В.Р. Стець, С.М. Дроговоз, Т.Ф. Сарбаш, та ін. - Запоріжжя, 1990. - 40 с.

11. Звіт про дослідження загальнотоксичної дії препарату «Розчин тіотриазоліну для внутрішньовенних ін'єкцій 2,5%» / В.С. Тиш-кін, І.Ф. Бєленічев, В.І. Сіриків. - Запоріжжя, 1990. - 41 с.

12. Звіт про вивчення ембріотоксичних властивостей нового лікарського засобу тіотриазоліну та його лікарських форм / В.І. Решетилов, М.В. Карзов, Є.Г. Книш. - Запоріжжя, 1994. - 66 с.

13. Звіт про вивчення мутагенних властивостей нового лікарського засобу

    «Тіотриазолін» та його лікарських форм / І.А. Мазур, Н.А. Волошин, Є.Г. Книш, та ін. - Запоріжжя, 1994. - 123 с.

14. Звіт про експериментальне дослідження антиангінальної та антиаритмічної активності препарату тіотриазолін 2,5% для внутрішньовенних ін'єкцій 2 мл. / В.В. Дунаєв, В.С. Тишкін, В.Р. Стець, та ін. - Запоріжжя, 1994. -74 с.

15. Мухіна І.В. Звіт про незалежну доклінічну оцінку специфічної активності лікарських форм тіотриазоліну (2,5% розчин для ін'єкцій та таблетки) / І.В. Мухіна. - Н. Новгород, 2009. - 57 с.

16. Фролов В.М. Звіт за результатами відкритого дослідження з вивчення ефективності та переносимості препарату Тіотриазолін, розчин для ін'єкцій 2,5% по 2

    мл в ампулах та таблетки по 0,1 г виробництва АТ «Галичфарм» у порівнянні з препаратом Есенціале, розчин для ін'єкцій 2, 5% по 5 мл в ампулах та капсули по 0,3 г виробництва фірми «Natterman» у пацієнтів із хронічними токсичними гепатитами / В.М. Фролів. - Луганськ, 2006. - 34 с.

17. Полівода С.М. Звіт про відкрите дослідження з оцінки ефективності та переносимості препарату Тіотриазолін виробництва АТ «Галичфарм» у лікуванні ішемічної хвороби серця / С.М. Полівода. - Запоріжжя, 2006. - 246 с.

18. Звіт клінічного дослідження «Подвійне сліпе, багатоцентрове, рандомізоване дослідження в паралельних групах з оцінки ефективності та переносимості препарату Тіотриазолін, таблетки виробництва ВАТ «Київмедпрепарат», у порівнянні з плацебо у пацієнтів з ІХС, стабільною стенокардією напруги ІІ–ІІІ ФК», ІV фаза дослідження. Код клінічного дослідження: Тhiotriazolin KMP/0607/наук. рук. Г.В. Дяк. - К., 2010.

19. Звіт проведення клінічного дослідження. Клінічне дослідження з вивчення фармакокінетики лікарського засобу тіотриазолін у двох лікарських формах: таблетки по 0,1 г виробництва ВАТ «Київмедпрепарат» (Україна) та Тіотриазолін, розчин для ін'єкцій 25 мг/мл, виробництва АТ «Галичфарм» (Україна) за одноразового введення за участю здорових добровольців / І.А. Зупанець, Ю.В. Підпружників. - Харків, 2011. - 156 с.

20. Нетяженко В.З. Можливості метаболічної терапії в лікуванні ішемічної хвороби серця: досвід подвійного сліпого рандомізованого мультицентрового дослідження / В.З. Нетяженко, Т.І. Мальчевська. – Київ, 2010. – 155 с.

21. Савченко М.А. Тіотриазолін як важливий компонент лікування пацієнтів кардіологічного профілю/М.А. Савченко, О.О. Тетерюков, А.А. Савченко // Кардіологія у Білорусі. – 2012. –№2. - С. 87-94.

22. Ситий В.П. Ефективність тіотриазоліну в лікуванні хронічної серцевої недостатності / В.П. Ситий // Рецепт. – 2008. – №5(61). - с. 103-105.

23. Тащук В.К. Ефективність препарату Тіотриазолін у комплексному лікуванні пацієнтів із гострим коронарним синдромом без підйому сегменту ST / В.К. Тащук, Н.А. Солобюкова, А.А. Макарів // Медицина невідкладних станів. – 2016. – №8(79). – С. 34– 43.

24. Симпозіум «Тіотриазолін: кардіопротекція з позиції доказової медицини» у рамках Російського національного конгресу кардіологів // Російський медичний журнал. – 2015. – Т. 23. – №27. - С. 1638-1643.

25. Мазур І.А. Тіотриазолін, тіодарон у лікуванні серцево-судинної патології / І.А. Мазур, Л.І. Кучеренко, І.Ф. Бєленічев. - Запоріжжя: Друкований світ, 2011. - 305 с.

26. Топчій Н.В. Можливості застосування Тіотриазоліну як засіб метаболічної терапії / Н.В. Топчій, А.С. Сокир // Російський медичний журнал. – 2015. – Т. 23. – №15. - С. 890- 894.

27. Бєленічев І.Ф. Раціональна нейропротекція/І.Ф. Бєленічев, Ю.М. Колесник, Л.І. Кучеренко. - Донецьк: Вид-й будинок Заславського, 2008. - 264 с.

28. Вплив спін-трепінг-сполуки PBN і тіотриазоліну на результат експериментальної оклюзії середньої мозкової артерії у щурів / І.Ф. Бєленічев, І.А. Мазур, Л.І. Кучеренко та ін. // Молекулярна фармакологія. – 2010. – Ч. 1. – Випуск 3. – С. 90–95.

29. Молекулярно-біохімічні механізми мітохондріальної дисфункції у щурів зі спонтанною гіпертензією на фоні застосування карведилолу та тіотриазоліну / Е.А. Нагорна, І.С. Чекман, І.Ф. Бєленічев та ін. // Біологічні маркери та керована терапія. – 2016. – Ч. 3. – Випуск 1. – С. 73–85.